Oxid azotic în COVID-19
Gravitatea insuficienței respiratorii a COVID-19 la unii pacienți a luat prin surprindere comunitatea medicală. Și ca răspuns, acea comunitate a încercat aproape orice lucru care pare rezonabil în efortul de a îmbunătăți rezultatele - și, în unele cazuri, ca măsuri de ultimă instanță pentru a salva vieți.
Unul dintre acestea este oxidul nitric inhalat (NO). Medscape a vorbit cu medicul anestezist Lorenzo Berra, medic, director medical de îngrijire respiratorie la Spitalul General din Massachusetts și Reginald Jenney, profesor asociat de anestezie la Harvard Medical School, despre cercetările sale, care își propun să clarifice rolul NO-ului gazos în prevenirea și tratamentul COVID-19.
Ce este NU? Cum se folosește în tratamentul afecțiunilor pulmonare?
Gazul inhalat NO este un vasodilatator pulmonar selectiv (de exemplu, nu dilată circulația sistemică). Acesta a fost utilizat în principal pentru a crește oxigenarea sistemică prin reducerea rezistenței vasculare pulmonare în regiunile pulmonare ventilate, îmbunătățind astfel potrivirea ventilație-perfuzie (V / Q). Oxidul nitric este aprobat de FDA pentru utilizare la nou-născuți prematur și la termen cu hipertensiune pulmonară persistentă , dar a fost utilizat și off-label timp de zeci de ani în UCI pentru adulți și în sala de operație pentru tratarea pacienților cu hipertensiune arterială pulmonară , sindrom de detresă respiratorie acută , hipoxie și insuficiență ventriculară dreaptă după o intervenție chirurgicală cardiacă sau transplant pulmonar .
Am înțeles că în prezent sute de spitale folosesc NO ca strategie de salvare pentru COVID-19. Ce dovezi avem pentru a sugera că NU are beneficii terapeutice în COVID-19 severă?
În mod tradițional, NO a fost utilizat ca terapie de salvare pentru pacienții extrem de hipoxici și pentru a preveni necesitatea oxigenării cu membrană extracorporeală sau a unui alt tratament agresiv. Dar nu am avut un studiu recent recent cu multicentrul de NO, deoarece volumele cu debit mic au fost utilizate pe scară largă pentru a optimiza ventilația pulmonară la pacienții cu ARDS. NO a fost studiat în grupuri mici de pacienți cu ARDS - dar nu într-un studiu randomizat mare.
Toată lumea este de acord că mulți pacienți cu COVID-19 severă prezintă insuficiență respiratorie acută și hipoxemie. Studiile în curs încearcă să descrie mai bine fenotipurile insuficienței respiratorii în această boală. ARDS este un sindrom - cu cauze eterogene. Unii pacienți dezvoltă boala parenchimatică tipică, cu V / Q improprii și un spatiu mort neperfuzat crescut.
COVID-19 produce un proces inflamator, cu tromboză difuză în patul vascular pulmonar. Acest proces inflamator este extrem de important. Un grad ridicat de implicare vasculară se găsește deseori la autopsie - mult mai mult decât ne așteptam.
NO este de așteptat să funcționeze la pacienții cu dinamică pulmonară diferită - complianţă scăzută sau crescută?
Este ceva ce sperăm să învățăm din cercetările noastre. Din punct de vedere strict fiziologic, de NO ar trebui să beneficieze de ambele tipuri de pacienți. Pentru pacienții cu dovezi de complianţă scăzută, NO îmbunătățește oxigenarea sistemică prin îmbunătățirea raportului V / Q. În complianţa crescută, NO poate produce, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă prin reducerea presiunii arterei pulmonare.
Cum evaluați răspunsul pacientului la NO inhalat? Este dependent de doză și cât timp este utilizat?
NO are efecte multiple în vasculatura pulmonară. Oxigenarea sistemică îmbunătățită este de obicei observată în câteva minute și nu necesită o doză mare de NO. Unii medici încep de la 10-40 ppm. Când l-am folosit înainte de COVID-19 la pacienții cu insuficiență respiratorie acută, de obicei începem să adăugăm NO gaz la 20 ppm sau 40 ppm și să așteptăm 1 oră. Căutăm cel puțin o îmbunătățire a oxigenării cu 20%. Aceasta ne spune dacă pacientul este un respondent sau nu răspunde la NO inhalat.
Pacienții pot rămâne pe acest gaz săptămâni întregi. Respirarea dozelor mari de NO inhibă producerea endogenă de NO prin NO-sintaza. Astfel, este important ca pacienții să fie scoşi progresiv de sub NO prin inhalare. Dacă este oprit prea abrupt, există riscul de hipertensiune pulmonară ca rebound.
Ca urmare, îmbunătăţirea oxigenării este răspunsul acut la NO în rândul pacienților cu COVID. Însă folosiți diferit NO pentru prevenirea bolilor severe. Care ce vă bazaţi?
În această boală, indiferent de răspunsul la oxigenare, NO are potențialul de a fi virucid împotriva coronavirusului responsabil de boala COVID-19. Deci nu administrăm NO doar pentru îmbunătățirea oxigenării, pe care o observăm de obicei, ci și pentru acest efect antiviral.
În plus față de vasodilatația pulmonară selectivă, NO are alte trei efecte de interes în terapia cu COVID19. Primul este antiinflamator - NO s-a dovedit că induce un răspuns antiinflamator, precum și un efect antitrombotic secundar, reducând agregarea trombocitelor în vasele pulmonare.
NO este, de asemenea, un bronhodilatator. În studiile noastre de la sfârșitul anilor 1990, am demonstrat că adulții cu astm ușor şi-au îmbunătățit rezultatele FEV1 după inhalarea de NO.
Dar cel mai atrăgător efect potențial al NO pentru COVID-19 care are acum nevoie de confirmare este acțiunea sa antivirală. În 2003-2004 în timpul focarului de SARS din China, un grup de clinicieni nu a folosit NO la pacienții cu ARDS SARS . Medicii au raportat că radiografiile toracice ale pacienților cărora li s-a administrat NO inhalat s-au ameliorat mult mai repede. Oxigenarea sa îmbunătățit, iar efectul a fost de durată. În raportul lor, autorii au spus că nu au mai văzut niciodată așa ceva cu NO. De obicei, există un răspuns acut al oxigenării îmbunătățite, dar nu și o ameliorare rapidă pe radiografia toracică. Am început să ne întrebăm dacă NO poate avea efecte virucide în COVID19.
Alte grupuri au testat efectele medicamentelor donatoare de NO la pacienții infectați cu specii de coronavirus și au descoperit că virusul s-a eliminat mai repede și că asigură supraviețuirea celulelor eucariote. Un efect similar s-a demonstrat la copiii cu bronșolită virală , la care o doză mare (160 ppm) de NO gaz a dus la eliminarea infecției. O doză tipică pentru copii și adulți în UCI este de la 5 ppm la 20 ppm. Doza maximă recomandată de FDA este de 80 ppm - deci vorbim despre doze duble sau chiar mai mari de NO.
Doza mare de NO este sigură. De exemplu, am utilizat cu succes o doză de 200 ppm într-un protocol de utilizare pentru un pacient cu fibroză chistică care a avut o pneumonie bacteriană poliantibiorezistentă . Pacientul a tolerat utilizarea unei doze mari de NO. De remarcat, infecția acută s-a eliminat și am observat o schimbare a modelului de rezistență bacteriană.
Combinând toate aceste dovezi, nu avem dovezi directe că NO va avea efecte antivirale în CoV-2, dar, deoarece acest coronavirus este similar cu 80% în cazul CoV-1, am decis să testăm ipoteza dacă doza mare de NO este virucidă.
Dacă utilizați NO în principal pentru efectele sale antivirale, îl începeți într-o etapă anterioară a bolii decât ar fi folosit ca parte a unei strategii de salvare pentru cazurile de COVID-19 sever?
Corect. Cu cât începem mai devreme un tratament inhalat cu NO, cu atât rezultatul este mai bun. Bănuim că dozele antivirale optime de NO sunt mult mai mari decât cele utilizate în mod convențional pentru a îmbunătăți raportul V / Q sau pentru a produce vasodilatație pulmonară. Aceasta este baza pentru o mare parte din cercetările noastre în curs.
Cum cercetaţi dvs. potențialul antiviral al NO inhalat în COVID-19?
Împreună cu profesorul și mentorul meu, Dr. Warren Zapol, și colegii mei, Dr. Fumito Ichinose, Dr. Robert Kacmarek , Dr. N. Stuart Harris și Dr. Ryan Carroll , avem patru studii în curs de desfășurare a NO care au ca scop prevenirea simptomelor COVID-19 sau agravarea bolii la mai multe grupuri de pacienți, cu peste 200 de pacienți în fiecare studiu.
Studii de cazuri severe de COVID-19
Primul este un studiu clasic randomizat multicentric la pacienții grav bolnavi, care sunt intubați pentru insuficiență respiratorie hipoxică și care primesc ventilație mecanică . NO se începe în 72 de ore de la admitere și se livrează continuu timp de 48 de ore. Urmărim îmbunătățiri ale oxigenării, timpul petrecut în ventilator, durata șederii în UCI și durata șederii în spital.
Studii cazuri ușoare COVID-19. Deoarece credem că, cu cât începem să administrăm NO căt mai repede, cu atât este mai bine. Un al doilea studiu randomizat implică pacienții cu COVID-19 care sunt spitalizați cu pneumonie, dar nu sunt intubați sau nu primesc ventilație mecanică. Pacientul poartă o mască bine ajustată pe care am dezvoltat-o și propriul nostru dispozitiv de eliberare a NO (numit „flautul magic”), iar grupul de tratament primește o doză mare de terapie de inhalare NU de două ori pe zi, timp de 30 de minute, până la externarea sau progresia către intubație și admiterea în UCI. .
Studiu ED. (ED = compartiment urgenţă) Dr. N. Stuart Harris este investigatorul principal al celui de-al treilea proces, care este un studiu ED controlat cu placebo, dublu orb. La fel cum antibioticele administrate precoce pot fi o salvare în sepsis, credem că această cohortă ED (simptomatică, dar fără boală pulmonară avansată sau leziune) este cea mai probabilă să răspundă bine la această terapie. Pacienții cu simptome legate cel mai probabil de COVID-19 sunt randomizați, iar grupul de tratament primește un tratament de 30 de minute de NO inhalat la doze de până la 250 ppm. Pacienții sunt apoi externati. Măsurile privind rezultatele includ comparații în cele 28 de zile ulterioare ale nevoii de revenire la DE, spitalizare, intubație și deces.
Studiu de prevenire COVID-19 al lucrătorilor medicali. Al patrulea proces folosește NO pentru a preveni simptomele angajaților din asistența medicală care îngrijește pacienții cu COVID-19. Până în prezent, peste 500 de angajați ai Spitalului General din Massachusetts au dezvoltat COVID-19. Voluntarii randomizați în grupul de tratament li se administrează 10 minute de NO inhalare la începutul fiecărei ture de lucru și 10 minute din nou la sfârșitul schimbului, respirând o doză de 160 ppm în aer. Voluntarii nu sunt testați pentru virus; ideea este de a evita simptomele și pozitivitatea virală la 28 de zile.
Este vorba despre studiile inițiate de investigatori, gazul NO fiind furnizat de producător pentru UCI și pentru studii internaționale. Înscriem paciențiicu un ritm bun.
Avem, de asemenea, un studiu in vitro, în parteneriat cu Dr. Ron Corley de la Laboratoarele Naționale de Boli Infecțioase Emergente, care explorează efectele antivirale ale compușilor donatori NO asupra virusului SARS-CoV-2. Pe baza lucrărilor anterioare pe SARS-CoV în 2003-2005, tratăm virusul SARS-CoV-2 crescut în cultura celulară cu donatori de NO pentru a determina efectul antiviral, precum și pentru a elucida mecanismele acestuia.
Are NO efecte sistemice sau potențiale reacţii adverse care trebuie monitorizate?
Când gazul NO nu se amestecă cu oxigenul pe măsură ce este livrat pacientului, acesta formează dioxid de azot, care este toxic pentru țesutul pulmonar la peste 2 ppm. Astfel, monitorizăm nivelurile de dioxid de azot la toți pacienții studiați.
Niciun gaz nu este metabolizat rapid de hemoglobină atunci când intră în contact cu plămânii. Este transformat imediat în nitrați și nitriți, care sunt în cele din urmă curățați de rinichi. NO inhalat nu are efecte hemodinamice sistemice despre care nu suntem avertizaţi.
Există o precauţie la pacienții cu o fracție de ejecție scăzută, în special la cei cu insuficiență cardiacă acută stângă și edem pulmonar. La acești pacienți cu presiuni mari , evităm utilizarea NO.
Pacienții cu insuficiență de methemoglobină reductază pot dezvolta methemoglobinemie în prezența NO, care trebuie tratată imediat. Este o stare foarte rară. Am tratat mii de pacienți cu NO la MGH și nu am întălnit-o niciodată. Cu toate acestea, monitorizăm nivelul de methemoglobină la toți pacienții.
Cealaltă problemă de siguranță este afectarea renală. Nici un studiu randomizat nu a demonstrat că NO provoacă leziuni renale, deși a existat o metaanaliză care a concluzionat că NO la pacienții cu ARDS și șoc septic este asociat cu o creștere a leziunilor renale acute . Mulți dintre acești pacienți au primit NO ca ultimă soluție și au fost foarte bolnavi când a fost utilizat gazul. Nu știm dacă leziunea renală este pur și simplu un factor suplimentar. Am decis să includem evaluarea incidenței leziunilor renale și necesitatea terapiei de susţinere renală ca şi siguranţă.
Utilizați NO pentru pacienții COVID-19 în afara studiului? Și dacă un pacient care se află în grupul de control și nu primește NO sau dacă pacienții progresează în ciuda NO timp de 48 de ore, sunt eligibili pentru NO administrarea în afara procesului?
Acestea sunt încercări pragmatice. Astfel, echipa UCI are voie să admininstreze NO gaz (sau orice altă terapie aprobată clinic) sau să folosească NO în grupul de control.
Dr. Lorenzo Berra este un medic anestezist și intensivist la Spitalul General din Massachusetts și membru al Centrului de anestezie MGH al Dr. Warren Zapol pentru cercetarea îngrijirii critice. Activitățile sale actuale de îngrijire a pacienților sunt concentrate pe grija pentru pacienții bolnavi critici și familiile lor. Cercetările sale principale și interesele academice implică cercetare translațională pentru a îmbunătăți diagnosticul, tratamentul și îngrijirea pacienților bolnavi critic cu insuficiență cardiopulmonară sau infecții severe.
interviu de Laura A. Stokowski, RN, MS la 26 mai 2020